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北京铝酸盐所无机生物材料用来皮肤外伤修复研

时间:2019-06-25 18:07来源:科学
黑色素瘤是一种高度恶性的黑色素细胞肿瘤,多发生于皮肤。目前,外科手术切除病变是治疗该病的主要方法之一,但手术切除不仅会造成大块皮肤缺损,且很难完全清除肿瘤细胞。研

黑色素瘤是一种高度恶性的黑色素细胞肿瘤,多发生于皮肤。目前,外科手术切除病变是治疗该病的主要方法之一,但手术切除不仅会造成大块皮肤缺损,且很难完全清除肿瘤细胞。研制新型智能生物活性材料,在高效修复创面的同时清除残余肿瘤细胞是治疗该病症的一种方法。

近年来,皮肤癌、糖尿病发病率逐年升高,这些疾病导致的皮肤创伤修复与再生面临挑战。对于皮肤癌,目前临床上常采用的治疗方式为外科手术切除。然而,手术很难完全清除肿瘤细胞,需要配合化疗、放疗等手段辅助治疗以防止癌症复发,存在较大的毒副作用。手术切除病变组织后,肿瘤部位会造成大面积皮肤缺损,机体很难自愈。

近年来,皮肤癌、糖尿病发病率逐年升高,这些疾病导致的皮肤创伤修复与再生面临挑战。对于皮肤癌,目前临床上常采用的治疗方式为外科手术切除。然而,手术很难完全清除肿瘤细胞,需要配合化疗、放疗等手段辅助治疗以防止癌症复发,存在较大的毒副作用。手术切除病变组织后,肿瘤部位会造成大面积皮肤缺损,机体很难自愈。针对该问题,中国科学院上海硅酸盐研究所研究员吴成铁与常江带领的研究团队,提出将光热疗法与皮肤组织工程结合的思想,设计了一种双功能软组织工程材料,并与华东师范大学合作证实该材料具有达到治疗浅表层肿瘤和修复创面的理想效果。同时,该团队利用生物活性无机颗粒、生物活性陶瓷与高分子复合,在修复由糖尿病创伤引起的创面方面取得了进展。

近日,由中国科学院上海硅酸盐研究所研究员吴成铁、常江带领的研究团队制备出载药硅酸铜空心微球与静电纺纤维智能复合支架,该支架既能加速皮肤创伤愈合,又能光热结合化疗治疗黑色素瘤。并与华东师范大学教师易正芳团队合作,在动物体内证实了该支架具有黑色素瘤治疗与修复创面的双重效果。

针对该问题,中国科学院上海硅酸盐研究所研究员吴成铁与常江带领的研究团队,提出将光热疗法与皮肤组织工程结合的思想,设计了一种双功能软组织工程材料,并与华东师范大学合作证实该材料具有达到治疗浅表层肿瘤和修复创面的理想效果。同时,该团队利用生物活性无机颗粒、生物活性陶瓷与高分子复合,在修复由糖尿病创伤引起的创面方面取得了进展。

研究团队通过采用水热法合成出硫化亚铜纳米花,并采用图案化静电纺丝共纺的方式,将硫化亚铜纳米颗粒均匀地纺入至生物高分子纤维内部,赋予微图案复合纤维膜(CS-PLA/PCL)在低功率近红外光照射下即可迅速升温的特性,同时引入具有诱导血管再生功能的治疗性铜离子。这种制备方式简单易行,使不同含量的硫化亚铜复合膜能保持其整齐有序的大孔结构,又能对支架的光热性能进行有效调控,以实现高效杀死皮肤肿瘤细胞的功效。在体内肿瘤治疗实验中,将硫化亚铜复合膜直接贴附于黑色素瘤引起的创伤部位,在治疗早期利用近红外照射复合纤维膜,引起肿瘤处局部过高热,有效抑制了黑色素瘤的增长。在治疗后期停止激光照射,发现肿瘤没有复发,原有的创口逐渐愈合,而对照组的伤口却随着肿瘤不受抑制的增长逐渐扩大。体内慢性创面修复实验证实,该硫化亚铜复合膜本身具有促进伤口部位血管形成的作用,显著提高了皮肤创面的愈合速度。该研究为浅表层肿瘤的治疗提供了一种简单有效的新理念,在临床转化上具有广阔的应用前景。该研究成果在线发表在ACS Nano上。

该研究首先以SiO2微球为牺牲模板,采用水热法合成出硅酸铜空心微球。制备出的硅酸铜空心微球具有内部空心和外部纳米针状结构,该微观结构的存在使其具有高比表面积,能有效装载化疗药物。同时,硅酸铜空心微球表现出优异光热性能,是一种优良的光热转换剂。利用静电纺丝技术,制备出载药的硅酸铜微球与高分子复合支架,该复合支架能缓慢持续释放治疗性Cu和Si离子。Cu离子能稳定低氧诱导因子-1α,促进血管内皮细胞因子的表达,从而加速新生血管的形成,且Cu离子与Si离子结合能协同促进血管新生。Si离子能促进皮肤成纤维细胞的增殖,通过激活EMT和EndMT信号通路来加速伤口部位的胶原沉积,刺激细胞外基质重组和组织重建,从而加速伤口部位的再上皮化。体内慢性创面修复实验证实,该支架具有促进伤口部位血管形成和再上皮化的作用,进而显著促进创面的愈合。

研究团队通过采用水热法合成出硫化亚铜纳米花,并采用图案化静电纺丝共纺的方式,将硫化亚铜纳米颗粒均匀地纺入至生物高分子纤维内部,赋予微图案复合纤维膜(CS-PLA/PCL)在低功率近红外光照射下即可迅速升温的特性,同时引入具有诱导血管再生功能的治疗性铜离子。这种制备方式简单易行,使不同含量的硫化亚铜复合膜能保持其整齐有序的大孔结构,又能对支架的光热性能进行有效调控,以实现高效杀死皮肤肿瘤细胞的功效。在体内肿瘤治疗实验中,将硫化亚铜复合膜直接贴附于黑色素瘤引起的创伤部位,在治疗早期利用近红外照射复合纤维膜,引起肿瘤处局部过高热,有效抑制了黑色素瘤的增长。在治疗后期停止激光照射,发现肿瘤没有复发,原有的创口逐渐愈合,而对照组的伤口却随着肿瘤不受抑制的增长逐渐扩大。体内慢性创面修复实验证实,该硫化亚铜复合膜本身具有促进伤口部位血管形成的作用,显著提高了皮肤创面的愈合速度。该研究为浅表层肿瘤的治疗提供了一种简单有效的新理念,在临床转化上具有广阔的应用前景。该研究成果在线发表在ACS Nano上。

该团队通过改进化学软模板法制备介孔氧化硅微球的过程,在体系中原位引入少量的铕元素,制备出一系列具有梯度含铕量的介孔微球材料。合成的颗粒直径分布在280-300nm,比表面介于820-1040m2/g之间。铕元素的引入赋予了材料合适的免疫微环境,并激活血管内皮生长因子信号通路,提高脐静脉血管内皮细胞中成血管相关受体因子的表达水平,显示其细胞水平良好的成骨和成血管的作用。在慢性糖尿病皮肤创面愈合实验中展现出良好的修复效果。相关研究结果发表在Biomaterials上。

在近红外光照射下,支架迅速升温,且温度随掺入硅酸铜微球的含量和激光功率的增加而增加,温度升高进一步刺激药物分子释放,因此,通过该支架体现了光热调控药物传输效率的智能特性。在体内肿瘤治疗实验中,在治疗早期利用近红外光照射该支架,使肿瘤处局部过热,在光热和化疗药物的协同作用下,肿瘤生长受到持续抑制,且治疗效果优于单一的光热和化疗治疗模式。在治疗后期停止激光照射,肿瘤不仅没有复发,原有的创口还逐渐愈合,而对照组的伤口却随着肿瘤体积的增长而逐渐扩大。因此,该支架在光热与化疗协同治疗黑色素瘤的同时,能显著促进创面的修复,在肿瘤治疗和慢性创面修复领域具有广阔的应用前景。

该团队通过改进化学软模板法制备介孔氧化硅微球的过程,在体系中原位引入少量的铕元素,制备出一系列具有梯度含铕量的介孔微球材料。合成的颗粒直径分布在280-300nm,比表面介于820-1040m2/g之间。铕元素的引入赋予了材料合适的免疫微环境,并激活血管内皮生长因子信号通路,提高脐静脉血管内皮细胞中成血管相关受体因子的表达水平,显示其细胞水平良好的成骨和成血管的作用。在慢性糖尿病皮肤创面愈合实验中展现出良好的修复效果。相关研究结果发表在Biomaterials上。

此外,研究团队采用静电纺丝共纺的方式,将生物陶瓷磷酸二正硅酸钙颗粒纺入生物高分子纤维膜内部,制备出生物可降解的无机/有机纳米复合纤维膜材料,采用激光脉冲方法将生物活性陶瓷活性组成沉积在鸡蛋膜表面,形成纳米生物活性玻璃层。结果表明,该生物活性陶瓷和生物活性玻璃材料能够显著缩短软组织慢性伤口,尤其是糖尿病创伤的愈合时间,促进创伤区域的血管新生、表皮再生和胶原形成,且减少慢性伤口处炎症反应。这扩展了传统生物陶瓷材料的应用范围,在软组织创伤修复应用领域具有良好的临床转化前景。

相关研究成果发表在ACS Nano上(博士研究生余青青为论文第一作者,吴成铁为其指导导师),并申请专利一项。该研究得到了国家重点研发计划、中组部青年千人计划、中科院前沿科学研究计划等的资助。

科学 1

相关研究工作得到了中组部青年千人计划与科技部重点研发计划的支持。

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科学 2

科学 3

图1.复合支架的制备和应用。a,以SiO2微球为牺牲模板,采用水热法合成出硅酸铜空心微球,并将化疗药物装载其中;b,利用静电纺丝技术,将载药硅酸铜空心微球纺入聚合物纤维中,制备出复合支架;c,复合支架用于黑色素瘤治疗与创伤修复。

图案化静电纺丝制备的硫化亚铜纳米复合纤维膜(CS-PLA/PCL),兼具光热抗肿瘤和修复创面的双重功能。不同硫化亚铜含量的复合纤维膜0CS-PLA/PCL,10CS-PLA/PCL,20CS-PLA/PCL,30CS-PLA/PCL,40CS-PLA/PCL和50CS-PLA/PCL的扫描电镜形貌;0CS-PLA/PCL和30CS-PLA/PCL复合膜的高分辨扫描电镜和透射电镜照片;30CS-PLA/PCL纳米复合纤维膜的背散射电子像;30CS-PLA/PCL复合膜元素分布面扫描和元素组成能谱分析。

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科学 5

图2.复合支架的表征。a-b,硅酸铜空心微球的透射电镜照片、复合支架的扫描电镜照片;硅酸铜空心微球含量为0%、10%、30%;载药硅酸铜空心微球含量为30%;k,复合支架在近红外光照射下的热成像照片(硅酸铜空心微球含量A:0%、B:10%、C:20%、D:30%,载药硅酸铜空心微球含量E:30%)。右下,复合支架在近红外光照射下升温到37、43和50℃时的药物释放曲线。

硫化亚铜复合纤维膜(CS-PLA/PCL)促进皮肤创面区域的血管生成,显著提高伤口的愈合速度。不同修复阶段伤口照片及对应的创口面积统计数据;伤口区域血管形成的光学照片和CD31免疫荧光染色照片及对应的数量统计结果。

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图3.体内慢性创面修复效果。a,第0、5、9、11和15天的慢性皮肤创口照片;b,15天内创口愈合速度;c,免疫荧光及马森三色组织切片染色照片;d-h,分别为CD31、血管内皮细胞生长因子、再上皮化、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原蛋白的数量统计结果。

化学软模板法制备的含铕介孔氧化硅微球,并能促进成血管与糖尿病创面修复,还可作为荧光指示作用的免疫调节剂。纯介孔氧化硅和不同铕含量的介孔氧化硅微球1Eu-MSNs,2Eu-MSNs及3Eu-MSNs 的扫描电镜照片;2Eu-MSNs微球的元素分布面扫描结果。

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